Consumo regular de café: Reducción riesgo de depresión mental

Rigurosos estudios científicos están revelando que el consumo regular de café se asocia con una reducción del riesgo de desarrollar depresión mental, una verdadera prioridad de salud pública por su alto coste económico y por deteriorar la salud en su triple dimensión: física, mental y social.

Es crucial priorizar estrategias preventivas de esta enfermedad, sobre todo de prevención primaria (reducen la tasa de incidencia de la misma), sin soslayar la prevención secundaria (diagnóstico precoz de los casos existentes y tratamiento efectivo de los mismos), pues es muy frecuente (1), genera una gran discapacidad (2) y comporta una gran carga económica (3).


A pesar de este triste panorama, en nuestra mano está reducir sensiblemente el riesgo de desarrollarla mediante la adopción de estilos de vida saludables, como la práctica regular de actividad física, la adhesión a una dieta saludable, como la Dieta Mediterránea y por el consumo regular de café, gran protagonista de este contenido.

Jaime Alejos, campeón de España de cata (2019, SCA): preparando un café de especialidad con la V60. Excelente maridaje con nueces. Burgos


En las siguientes líneas vamos a analizar los principales estudios prospectivos que han revelado una asociación entre el consumo de esta bebida universal y una reducción del riesgo de depresión.


The Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study


Este estudio finlandés, publicado en agosto del 2010, fue el primer estudio prospectivo que reveló una asociación inversa entre el consumo diario de café y la depresión mental. (4)


Los autores de la investigación, Ruusunen y colegas,  tras estudiar a 2.232 varones (media de 53 años), durante 17 años, observaron que tanto los bebedores ligeros de café (< 375 ml/día) como los grandes bebedores (> 813 ml/d ) experimentaban una sensible reducción del riesgo de depresión severa (49 pacientes hospitalizados): un 72% y un 77%, respectivamente, con respecto a los no bebedores.


Lo que comprobaron, por primera vez, fue que los varones que consumían más café, superior a 8 tazas diarias (> 813 ml/d), eran los que se beneficiaban con una mayor reducción del riesgo de sufrir depresión grave, de ingreso hospitalario (RR: 0, 23, IC 95%: 0,06-0,83). Aunque también los bebedores moderados (4 a 8 tazas) y ligeros (menos de 4 tazas al día), sufrían menos riesgo de depresión severa: 55% y 72%, respectivamente.


Sin embargo, no apreciaron que el consumo de té se asociara con una reducción del riesgo de depresión (RR: 1,19; IC 95%: 0,54-2,23).


Tras ajustar las variables de confusión que podrían aumentar o reducir el riesgo de depresión,  comprobaron que los que bebían más café, fumaban más e ingerían menos ácido fólico dietético, déficit vitamínico que se asocia a un aumento del riesgo de esta enfermedad mental. (5) Pues bien, a pesar de ello, el consumo de café no dejó de asociarse con una reducción del riesgo citado.


  Iván Fernández Núñez, reputado barista, preparando espressos. Baristas at work.  Munts,  Andra Mari Kalea,3, Abadiño


Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard: The Nurses' Health Study


La investigación llevada a cabo por miembros de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard, publicada en septiembre del 2011 en una revista de prestigio (Archives of Internal Medicine), fue el primer estudio prospectivo que reveló una asociación entre el consumo de café en mujeres y una reducción significativa del riesgo de depresión (2607 casos incidentes). Sin embargo, tanto el café descafeinado como otras fuentes de cafeína diferentes al café no lograron reducir tal riesgo. (6)


Los responsables del estudio, Michel Lucas y colegas, después de controlar epidemiológicamente a 50.739 mujeres (63 años de media), durante 10 años, observaron que el riesgo de sufrir depresión fue sensiblemente menor entre las que bebían 2 o 3 tazas diarias de café:  15% menos (RR: 0,85;  IC 95% 0,75-0,95%). Además, la reducción aún fue mayor entre las que bebían 4 o más tazas/día: 20% (0,80 IC 95%: 0,64-099), versus las que consumían 1 o menos cafés / semana.


El consumo de café se evaluó mediante cuestionario de frecuencia de alimentos (bianualmente), en tanto que el de depresión no fue objetivado por informes de alta hospitalaria, como en los 49 casos graves del estudio finlandés, sino que fue referido por los pacientes. Se entiende que el alto número de diagnósticos de depresión (2607), diagnosticados a partir de los dos primeros años de iniciar el seguimiento, correspondieron a casos de menor gravedad, controlados ambulatoriamente.


INSTITUTO NACIONAL DEL CANCER EEUU. NIH-AARP Diet and Health Study


Esta investigación, publicada en abril del 2014 en PLOS ONE, tuvo el mérito de ser el primer estudio prospectivo que reveló una asociación entre el consumo de café y una reducción del riesgo de depresión, tanto en hombres como en mujeres, aunque pareció penalizar a los bebedores de refrescos azucarados, sobre todo, con edulcorantes artificiales, como la sucralosa y la sacarina, pues en ellos aumentó sensiblemente el riesgo de la citada depresión. (7)


Los autores de este trabajo, Xuguang Guo, Neal D. Fredman y colegas, tras seguir la evolución de 263.923 personas de ambos sexos (41% mujeres), durante 12 años,  diagnosticaron 11.311 casos de depresión, apreciando una asociación inversa entre el consumo de café (≥4 tazas/d) y el riesgo de depresión (9% de reducción): 0,91 (IC 95%: 0,84-0,98) vs no bebedores.


Lo que llamó la atención fue observar una ligera reducción del riesgo de depresión entre los que bebían café descafeinado (4 o más tazas/día versus ninguna: HR: 0,88; IC 95%: 0,78-1).


¡Ojo! en este estudio, la adición de edulcorantes artificiales al café se asoció con un aumento del riesgo de depresión, aunque no cuando se añadió azúcar o miel.


Además, los que bebían ≥4 latas/día de refrescos azucarados tenían un 30% más de riesgo de depresión mental que los que no bebían ninguna. RR: 1,30 IC 95: 1,17-1,44.


Para reducir el sesgo de causalidad inversa, empezaron a registrar los casos de depresión a partir de los cuatro años de iniciado el estudio, por si ya hubiera algún caso de depresión subclínica.


PROYECTO SUN (Seguimiento Universidad de Navarra)


Este estudio, publicado en septiembre del 2018 en Nutrients, fue el primero que comprobó una asociación inversa entre el consumo de café y la depresión, pero ajustando o controlando una variable de confusión que, por sí sola, reduce significativamente el riesgo de depresión: la Dieta Mediterránea. De esta suerte, pudieron revelar que el café es un factor protector independiente. (8)


Los responsables del estudio, liderados por Adela L. Navarro y Miguel Ángel Martínez González, siguieron a  14.413 personas (36 años de media), durante 10 años, al cabo de los cuales observaron una asociación entre el consumo regular de café (al menos 4 tazas/día) y una reducción del 63% del riesgo de depresión (HR: 0,37 IC 95% 0,15-0,95), versus menos de 1 taza diaria, independientemente de consumir o no una Dieta Mediterránea, como antes dijimos. No apreciaron una relación dosis-respuesta.


También revelaron que el café descafeinado no reducía el riesgo, como previamente se había observado en la muestra de enfermeras de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. En cambio, en la muestra del Instituto Nacional del Cáncer, el consumo de café descafeinado reducía ligeramente el riesgo de depresión.


Como en los demás estudios longitudinales, el consumo de café fue referido por los miembros de la muestra, contestando un cuestionario de frecuencia de alimentos, en tanto que los nuevos casos de depresión sólo se contabilizaron si los pacientes reunieron dos condiciones: un diagnóstico validado por un médico y la subsiguiente prescripción y toma de antidepresivos.


También para reducir el sesgo de la causalidad inversa, empezaron a contabilizar los nuevos diagnósticos de depresión a partir de los dos años de iniciada la investigación.


Sergio Gómez, responsable de formación Baristas de Cafés el Abra (grupo Iparcoffee), mostrando cómo preparar café con la Chemex.


Metaanálisis


En las siguientes líneas vamos a analizar dos metaanálisis de estudios epidemiológicos observacionales, que han valorado la asociación entre el consumo regular de café y el riesgo de depresión, el primero, de autoría china; el segundo, de autores italianos y polacos. Ambos, publicados en el 2016.


En ambos se han incluido los tres estudios prospectivos publicados previamente, el finlandés, del 2010, y los dos estadounidenses, el del 2011, de la Escuela de salud Pública de la Universidad de Harvard, y el del 2014, del Instituto Nacional del Cáncer. Obviamente, el notable estudio español (SUN) no pudo incluirse, por publicarse dos años más tarde.


Metaanálisis chino


Longfei Wang y colegas, tras evaluar 11 estudios observacionales, que incluyeron 330. 677 participantes, constataron que el consumo de café se asoció con una reducción del 25% del riesgo de depresión (RR: 0,75;  IC 95%: 0,62- 0,91). (9)


Además, apreciaron una relación dosis-respuesta, esto es, una asociación lineal entre el consumo de café y el riesgo de depresión (14.506 casos de depresión): un 8% de reducción con cada aumento en una taza de café diaria (RR: 0,92; IC 95%: 0,87-0,97).


Cuando lo que analizaron fue la cafeína apreciaron, tras evaluar 7 estudios observacionales (38.223 participantes), una asociación entre el consumo de cafeína y una reducción del 28% de riesgo de depresión (RR: 0,72; IC 95% 0,52-0,99).


Sin embargo, no apreciaron asociación lineal: el riesgo de depresión se redujo más rápido e intensamente con un consumo de cafeína > 68 mg/d e < 509 mg/d.


Alfonso Aguado, maestro barista, preparando un café con la aeroprés. Cafés el Templo.


Metaanálisis italo-polaco


Poco después, Giuseppe Grossi y colegas, efectuaron un metaanálisis de 12 estudios observacionales (346.913 participantes, con 8.146 casos de depresión), en el que también revelaron una asociación entre un mayor consumo de café y un menor riesgo de depresión: 24% (0,76; IC 95%: 0,64-0,91), versus menor consumo. (10)


Sin embargo, ellos no pudieron demostrar una relación dosis-respuesta, sino en J: el mayor efecto protector se observó con un consumo diario de 400 ml de café.


Café y suicidio


Cuando la depresión mental alcanza cotas de gran severidad no es inusual que el paciente tenga ideaciones suicidas, que, en demasiados casos acaban prosperando hasta la muerte (autolisis).  Pues bien, diversos estudios observacionales han mostrado una relación inversa entre café y suicidio. Veámoslos.


Estudio pionero


En marzo de 1996, miembros de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard, efectuaron el primer estudio prospectivo sobre el tema, con resultados esperanzadores para las amantes del café. Empleo el género femenino porque la muestra estaba constituida exclusivamente por mujeres, la famosa cohorte de enfermeras.


Pero ¿qué fue lo que realmente observaron? Pues después de estudiar a 86.626 mujeres, durante 10 años, observaron una asociación entre el consumo de café y una notable reducción del riesgo de depresión: 66%, con 2-3 tazas diarias; 58%, con ≥4 tazas diarias, con respecto a las no bebedoras. (11)


Café, cafeína y suicidio. Resultados de tres grandes estudios prospectivos


Hubo que esperar casi 20 años para disponer de otra excelente investigación sobre el tema,  que también fue llevada a cabo por miembros de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard.


Efectivamente, Michel  Lucas y colegas, en julio del 2013, revelaron, tras evaluar a 43,599 varones (The Health Professionals Follow-up Study:HPFS, 1988–2008), 73,820 mujeres (The Nurses’ Health Study: NHS, 1992–2008), y otras 91,005 mujeres ( The NHS II ;1993–2007),  una asociación entre el consumo de café y una disminución del riesgo de suicidio (277 casos).


Exactamente, ellos mostraron que consumos de 2-3 tazas diarias de café se asociaron con una reducción del 45% del riesgo de suicidio (RR: 0,55, IC 95%: 0,38-0,78), en tanto que la reducción fue del 53% para los que bebían ≥ 4 tazas diarias  (RR: 0,47 IC 95%: 0,27-0,81; p < 0.001), con respecto a los que bebían ≤ 1 taza semanal. (12)


Estudio coreano: Relaciones entre el consumo de café y la ideación suicida


En junio del 2019, se publicó en una revista especializada (Journal of Affective Disorders) un estudio observacional coreano que versó sobre este aspecto, con resultados fructíferos para los que disfrutan bebiendo café.


Los responsables de esta investigación, Park H y colegas, tras análizar  una cohorte de 80.173 personas (The Kangbuk Samsung Cohort Study) revelaron, tras ajustar los principales factores de confusión, una asociación entre un consumo de 1-4 tazas diarias de café, en mujeres, y una reducción significativa del riesgo de suicidio. Sin embargo, no observaron lo mismo en varones.


Hipótesis plausibles


A la luz de los conocimientos científicos recientes, el efecto antidepresivo asociado con el consumo regular de café parece deberse a la acción conjunta de la cafeína y los antioxidantes que contiene el café. Aunque la presencia de la primera es crucial en el efecto neuroprotector exhibido por esta bebida universal, su sola acción no parece suficiente, pues también se requiere el efecto antioxidante y antiinflamatorio de los polifenoles (ácido clorogénico, ácido cafeico…), flavonoles (quercetina), incluso los diterpenos, cafestol y kawheol.


Efecto neuroprotector de la cafeína


El efecto antidepresivo y, en general, neuroprotector de la cafeína es atribuible a que se opone a la acción de la adenosina A2 por ser un antagonista de sus receptores, impidiendo, así, que esta última sustancia inhiba la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica. En consecuencia, tanto la concentración de serotonina como de dopamina, reconocidos estimulantes, no se vería mermada, sino al contrario. (14-16)


Además, también se ha observado que la cafeína aumenta la plasticidad de las neuronas CA2 del hipocampo. (17)


Efecto antioxidante del café


Los significativos efectos antiinflamatorios y antioxidantes exhibidos por el café podrían neutralizar la inflamación de bajo grado que opera en la depresión mental. (18)


Pero ¿a qué se atribuyen los efectos antioxidantes y antiinflamatorios del café? Pues a su riqueza en polifenoles, como el ácido clorogénico y ácido cafeíco, flavonoides, como la quercetina, además de las melanoidinas y, sobre todo, los fenilindanos, (19) obtenidos durante el tueste, de mayor potencia antioxidante. Por otra parte, los diterpenos del café, el cafestol y el kawheol, tienen relevantes efectos antiinflamatorios.


Actualmente sabemos que la reducción de la tasa de muerte total y específica por las enfermedades más prevalentes (cardiovasculares, ictus, diabetes, cirrosis, ciertos tumores…) atribuible al consumo regular de café, según diversos estudios prospectivos y metaanálisis de los mismos, se observa tanto con café con cafeína como sin ella (descafeinado), (20-28) lo que sugiere un verdadero efecto protector atribuible a otros compuestos diferentes a la cafeína, como los citados anteriormente, de notable potencia antioxidante y antiinflamatoria.


Sin embargo, el efecto neuroprotector del café, reduciendo el riesgo de depresión mental y de las dos enfermedades neurodegenerativas más prevalentes, Parkinson y Alzheimer, requiere forzosamente la presencia de cafeína. Aunque no sola, sino actuando conjuntamente, sinérgicamente, con otros compuestos del café, como el ácido clorogénico y los fenilindanos ya citados.


Consumo de café: reducción de marcadores inflamatorios y aumento de los antiinflamatorios


En marzo del 2019 se publicó en la revista oficial de la Sociedad Americana de Nutrición (The American Journal of Clinical Nutrition) un estudio cuyos resultados son concordantes con lo mencionado en el punto anterior: el consumo regular de café, tanto con cafeína como descafeínado, se asocia con una relevante reducción de los marcadores biológicos proinflamatorios y con un aumento de los antiinflamatorios.


Los autores del estudio, miembros de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard, estudiaron a integrantes de dos muestras de profesionales sanitarios: 15.551 mujeres (Nurses' Health Study) y 7397 hombres (Health Professionals Follow-Up Study), a los que, antes de proceder a extraerles una muestra de sangre, se les recogió información sobre sus hábitos dietéticos, además de cerciorarse de que no padecían  diabetes, enfermedades cardiovasculares o cáncer en el momento de la citada extracción sanguínea.


La regresión lineal multivariable se utilizó para calcular la diferencia porcentual de concentraciones de biomarcadores, a fin de comparar a los bebedores de café con los no bebedores, después de ajustarse para una variedad de factores demográficos, clínicos y de estilo de vida.


Pues bien, en comparación con los no bebedores, los participantes que bebieron 4 tazas de café diarias tuvieron concentraciones más bajas de una serie de marcadores verdaderamente proinflamatorios: péptido C, IGFBP-3, estrona, estradiol total, estradiol libre, leptina, CRP, IL-6, receptor de factor de necrosis tumoral soluble (sTNFR-2) . En tanto que se beneficiaron con la presencia en su suero de mayores concentraciones de marcadores antiinflamatorios: globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), testosterona total (7,3% en mujeres y 5,3% en hombres), adiponectina total y adiponectina HMW.


Estos boyantes resultados se observaron tanto en los que bebieron café íntegro, con cafeína, como en los que bebieron cuatro tazas de descafeinado, lo que confirma el gran efecto saludable de los polifenoles, flavonoles, diterpenos, trigonelina, entre otros compuestos presentes en el café, de reconocido efecto antioxidante y antiinflamatorio.


Jaime Alejos vertiendo café, recién molido, en la V 60, cafetera de filtro, para, luego, obtener una excelente infusión.    Dos grandes fuentes de antioxidantes, el café y las nueces (ricas en ácido elágico), impactan favorablemente en la microbiota intestinal, maridando armónica y saludablemente


Impacto favorable del café en la microbiota intestinal


Es preciso referir que la microbiota del intestino grueso es uno de los ecosistemas más habitados del planeta, pues alberga unos 10 billones de bacterias más sus correspondientes bacteriófagos (virus que perviven en su interior), por lo que actualmente se la está identificando como un órgano independiente, con variadas funciones.


Desde hace unos años se están publicando numerosos estudios científicos que muestran cuán importante es mantener una flora bacteriana saludable, que contribuya a reforzar la barrera intestinal evitando el paso al torrente sanguíneo de numerosos tóxicos y endotoxinas, netamente proinflamatorias, producidas por bacterias patógenas, que podrían aumentar el riesgo de enfermedades cardiovasculares (eje microbiota intestino-corazón), neurodegenerativas y mentales (eje microbiota - intestino-cerebro), intestinales crónicas (eje intestino-intestino).


Así, cuando hay una disbiosis o empobrecimiento de la microbiota intestinal se ha observado una mala modulación de la respuesta al estrés, de la función inmune, así como de la neurotransmisión y neurogénesis. (30)


Pues bien, a finales de octubre del 2019, en el curso del Congreso Nacional de Gastroenterología, celebrado en San Antonio (Texas), organizado por el Colegio Americano de Gastroenterología, dos investigadores revelaron que un mayor consumo de café (cuando menos, 82,9 mg diarios de cafeína, o sea, un espresso o más) se asocia con una flora microbiana intestinal más rica (Odoribacter, Dialister, Fusicatenibactor, Alistipes, Blautia y varias cepas de Lachnospiraceae) y saludable, con aumento de la concentración de bacterias con marcado carácter antiinflamatorio (Faecalibacterium y Roseburia)  y reducción de algunas bacterias dañinas (Erysipelatoclostridium ramosum), netamente proinflamatorias, con respecto a los que consumían una cantidad diaria inferior (<82,9 mg/cafeína). (31)


A esta conclusión llegaron tras efectuar 97 biopsias de mucosa intestinal mediante la realización de colonoscopia a 34 participantes. La identificación bacteriana se efectuó con métodos microbiológicos fiables y rigurosos (estudio del ADN bacteriano y secuenciación del rRNA, 16 segundos).


De esta forma, los consumidores habituales de café podrían tener una microbiota intestinal más diversa y saludable, que contribuiría a reducir la inflamación de bajo grado que opera en las enfermedades más prevalentes, incluida la depresión mental.


Concordante con esto último se sabe que el trasplante de microbiota intestinal de pacientes con depresión a ratones carentes de microbiota se asoció con comportamientos similares a la depresión mental en comparación con el trasplante y colonización de “microbiota saludable”, procedente de personas sanas (controles sanos). (32)


Hay que destacar que el efecto protector de la microbiota asociado al consumo de café ya se había observado en estudios anteriores, como los llevados a efecto por Jaquet y colegas, que revelaron (2009) cómo beber 3 tazas diarias de café, durante tres semanas, se vinculaba con un aumento de la actividad y concentración intestinal de especies bacterianas altamente saludables, como las de Bifidobacterium, en las 16 personas que participaron en el estudio. (33)


En fin, a la luz de los conocimientos científicos actuales, el consumo diario de café es un estilo de vida tan saludable como la práctica de actividad física y una dieta a base de productos frescos y de temporada, como la Dieta Mediterránea, pues todos ellos contribuyen no sólo a reducir el riesgo de depresión mental, sino también a disminuir las tasas de muerte total y específica por las principales causas de enfermar y morir en el mundo.

                                                          

Dr. Félix Martín


BIBLIOGRAFÍA


1. World Health Organization. Depression fact sheet 2018 [Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/


2. Disease GBD, Injury I, Prevalence C. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017;390:1211–59.


3. World Health Organization. Mental health in the workplace 2017 [Available from: http://www.who.int/mental_health/world-mental-health-day/2017/en/.


4. Coffee, tea and caffeine intake and the risk of severe depression in middle-aged Finnish men: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. Public Health Nutrition . Volume 11, issue 8, August 2010. Anu Ruusunen , Soili M Lehto , Tommi Tolmunen , Jaakko Mursu


5. Tolmunen T. Hinnkla J. Ruusune A et al (2004). Dietary folate and the risk of depression in Finnish middle-aged men. A prospective follow-up study. Physichoter Psychosom 73. 334-359.


6. Coffee, Caffeine, and Risk of Depression Among Women. Michel Lucas, PhD, RD; Fariba Mirzaei, MD, MPH, ScD; An Pan, PhD; et alOlivia I. Okereke, MD, SM; Walter C. Willett, MD, DrPH; Éilis J. O’Reilly, ScD; Karestan Koenen, PhD; Alberto Ascherio, MD, DrPH . Arch Intern Med. 2011;171(17):1571-1578. doi:10.1001/archinternmed.2011.393. Sep 26, 2011


7.Sweetened Beverages, Coffee, and Tea and Depression Risk among Older US Adults.  PLOS ONE april 2014. Xuguang Guo,Yikyung Park,Neal D. Freedman, Rashmi Sinha, Albert R. Hollenbeck,Aaron Blair, Honglei Chen. 


8. Coffee Consumption and the Risk of Depression in a Middle-Aged Cohort: The SUN Project.  Nutrients. sept. 2018.  Adela M. Navarro... Miguel Angel Martínez González


9.Coffee and caffeine consumption and depression: A meta-analysis of observational studies Longfei Wang, Xiaoli Shen, Yili Wu and Dongfeng Zhang. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry 2016, Vol. 50(3) 228–242 DOI: 10.1177/0004867415603131


10.Coffee, tea, caffeine and risk of depression: A systematic review and dose–response meta‐analysis of observational studies. Molecular Nutrition Food Research. Jan 2016. Giuseppe Grosso , Agnieszka Micek , Sabrina Castellano , Andzrej Pajak , Fabio Galvano.


11. March 11, 1996. JAMA. A Prospective Study of Coffee Drinking and Suicide in Women Ichiro Kawachi, MD; Walter C. Willett, MD; Graham A. Colditz, MD; et alMeir J. Stampfer, MD; Frank E. Speizer, MD.


12. Coffee, caffeine, and risk of completed suicide: Results from three prospective cohorts of American adults Michel Lucas,Eilis J. O’Reilly,An Pan,Fariba Mirzaei,Walter C. Willett,Olivia I. Okereke & show all. Pages 377-386 | Received 29 Oct 2012, Accepted 22 Mar 2013, Published online: 02 Jul 2013


13. 2019 Sep 1;256:468-472. doi: 10.1016/j.jad.2019.06.023. Epub 2019 Jun 22. Relationship between daily coffee intake and suicidal ideation. Journal of Affective Disorders. Park H, Suh BS, Lee K.


14.Morelli M, Carta AR, Kachroo A, Schwarzschild MA (2010) Pathophysiological roles for purines: adenosine, caffeine and urate. Progress in brain research 183: 183-208.


15. Ferré S. An update on the mechanisms of the psychostimulant effects of caffeine. J Neurochem. 2008, 105 (4): 1067-107918088379.


16. Ferre S, Ciruela F, Borycz J et al. Adenosine A1-A2 receptor heteromers: new targets for caffeine in the brain. Front Biosci. 2008;13: 2391-239917981720


17. Simons SB, Caruana DA, Zhao M, Dudek SM (2012). Caffeine-induced synaptic potentiation in hippocampal CA2 neurons. Nature neuroscience 15: 23-25.


18.Sanchez-Villegas, A.; Martinez-González, M.A. Diet, a new target to prevent depression? BMC Med. 2013, 11, 3.

19. Front. Neurosci., 12 October 2018. Phenylindanes in Brewed Coffee Inhibit Amyloid-Beta and Tau Aggregation.  Ross S. Mancini, Yanfei Wang

20. Freedman ND, Park Y, Abnet CC, Hollenbeck AR, Sinha R.  Association of coffee drinking with total and cause-specific mortality. N Engl J Med2012;366:1891–904.

21. Je Y, Giovannucci E. Coffee consumption and total mortality: a meta-analysis of twenty prospective cohort studies. Br J Nutr 2014;111:1162–73.

22. Association of coffee intake with total and cause-specific mortality in a Japanese population: the Japan Public Health Center-based Prospective Study. Saito E, Inoue M, Sawada N, Shimazu T, Yamaji T, Iwasaki M, Sasazuki S, Noda M1, Iso H, Tsugane S.


23. Circulation. 2015 Dec 15;132(24):2305-15. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017341.     Epub 2015 Nov 16. Association of Coffee Consumption With Total and Cause-Specific Mortality in 3 Large Prospective Cohorts. Ding M, Satija A, Bhupathiraju SN, Hu Y, Sun Q, Han J, Lopez-Garcia E, Willett W, van Dam RM1, Hu FB


24. 12. Association of Coffee Consumption With Overall and Cause-Specific Mortality in a Large US Prospective Cohort Study. Loftfield E, Freedman ND, Graubard BI, Guertin KA, Black A, Huang WY, Shebl FM, Mayne ST, Sinha R. Am J Epidemiol. 2015 Dec 15;182(12):1010-22. doi: 10.1093/aje/kwv146. Epub 2015 Nov 27


25. Association of coffee consumption with total and cause-specific mortality among nonwhite populations.  Annals of Internal Medicine. 11 July 2017.


26. Ann Intern Med. 2017 Jul 11. doi: 10.7326/M16-2945. Coffee Drinking and Mortality in 10 European Countries: A Multinational Cohort Study. Gunter MJ, Murphy N, Cross AJ, Dossus L, Dartois L, Fagherazzi G, Kaaks R, Kühn T, Boeing H, Aleksandrova K, Tjønneland A, Olsen A, Overvad K, Larsen SC, Redondo Cornejo ML, Agudo A, Sánchez Pérez MJ, Altzibar JM, Navarro C, Ardanaz E, Khaw KT, Butterworth A, Bradbury KE, Trichopoulou A, Lagiou P, Trichopoulos D, Palli D, Grioni S, Vineis P, Panico S, Tumino R, Bueno-de-Mesquita B, Siersema P, Leenders M, Beulens JWJ, Uiterwaal CU, Wallström P, Nilsson LM, Landberg R, Weiderpass E, Skeie G, Braaten T, Brennan P, Licaj I, Muller DC, Sinha R, Wareham N, Riboli E


27. 15.Association of Coffee Drinking With Mortality by Genetic Variation in Caffeine MetabolismFindings From the UK Biobank Erikka Loftfield, PhD; Marilyn C. Cornelis, PhD; Neil Caporaso, MD; et al Kai Yu, PhD; Rashmi Sinha, PhD; Neal Freedman, PhD. JAMA Intern Med. 2018;178(8):1086-1097. doi:10.1001/jamainternmed.2018.2425


28.16. Coffee consumption and total mortality in a Mediterranean prospective cohort  Adela M Navarro Miguel Á Martinez-Gonzalez Alfredo Gea Giuseppe Grosso José M Martín-Moreno Esther Lopez-Garcia Nerea Martin-Calvo Estefanía Toledo  The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 108, Issue 5, 1 November 2018, Pages 1113–1120. 23 November 2018


29. Coffee consumption and plasma biomarkers of metabolic and inflammatory pathways in US health professionals. Dong Hang, Ane Sørlie Kværner, Wenjie Ma, Yang Hu, Fred K Tabung, Hongmei Nan, Zhibin Hu, Hongbing Shen, Lorelei A Mucci, Andrew T Chan,  Edward L Giovannucci, Mingyang Song. The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 109, Issue 3, March 2019, Pages 635–647


30. Marx W, Moseley G, Berk M, Jacka F. Nutritional psychiatry: the present state of the evidence. Proc Nutr Soc 2017, 76: 427-36.


31.Coffee drinkers have healthier gut microbiotas, Medical News Today. October 30. 2019


32. Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host´s metabolism. Zheng P, et al. Mol Psychiatry, 2016.


33. Jaquet M, Rochat I, Moulin J, Cavin C, Bibiloni R. Impact of coffee consumption on the gut microbiota: a human volunteer study. Int J Food Microbiol 2009; 130: 117–21.


 

 

INTERMITENTE

PERSISTENTE LEVE

PERSISTENTE MODERADA

PERSISTENTE SEVERA

Síntomas diurnos

No (2 veces o menos a la semana)

Más de 2 veces a la semana

Síntomas diariamente

Síntomas continuos (varias veces diarias)

Medicación de alivio (Broncodilatador de rescate: Beta2 adrenérgico)

No (2 veces o menos a la semana)

Más de 2 veces semanales, pero no diariamente

Todos los días

Varias veces al día

Síntomas nocturnos

No más de 2 veces al mes

Más de 2 veces al mes

Más de una vez a la semana

Frecuentes

Limitación de la actividad

Ninguna

Algo

Bastante

Mucha

Función respiratoria (FEV1 o PEF) % teórico

> 80%

> 80%

> 60% - <80%

<60%

Exacerbaciones

Ninguna

Una o ninguna al año

Dos o más al año

Dos o más anuales

 

La espirometría es también fundamental para establecer el grado de severidad del asma, puesto que cuanto más bajo sea el valor del FEV1 más severa es la enfermedad y el riesgo de exacerbación aumenta concomitantemente.

 

Es preciso referir que es suficiente la presencia de cualquiera de las situaciones mostradas en la tabla para clasificar al asma en intermitente o en persistente, en sus diversos grados (ligera, moderada y severa).

 

¿Cuándo decimos que el asma está bien controlada?

 

Según la mejor guía internacional de manejo del asma, la de la GINA (Global Initiative for Asthma 2019), el grado de control del asma se evalúa tras establecer un tratamiento de fondo con corticoides inhalados (budesonida, fluticasona, beclometasona, ciclesonida, mometasona) con o sin broncodilatadores de acción prolongada (formoterol, salmeterol, vilanterol), en base a los datos obtenidos en la espirometría y en la respuesta a las mismas preguntas utilizadas para establecer la severidad de la misma.

 

Según los datos obtenidos podremos ver si el asma está bien controlada, parcialmente controlada o mal controlada, como se aprecia en la tabla anexa.

 

 

Bien controlada (deben cumplirse todos los siguientes)

Parcialmente controlada (Cualquier valor de los siguientes en cualquier semana)

Mal controlada (si ≥3 características de asma parcialmente controlada)

Síntomas diurnos

Ninguno (≤2 veces a la semana)

>2 veces a la semana

 

Medicación de alivio(Broncodilatador de rescate: Beta2 adrenérgico)

Ninguna (≤2 veces a la semana)

>2 veces a la semana

 

Síntomas nocturnos/despertares

Ninguno

Cualquiera

 

Limitación de la actividad

Ninguna

Cualquiera

 

Función respiratoria (FEV1 o PEF) % teórico

FEV 1>80% del valor teórico

PEF > 80% mejor valor personal

FEV 1<80% del valor teórico

PEF < 80% mejor valor personal

 

Exacerbaciones

Ninguna

≥1 al año

≥1 en cualquier semana

 

Es bueno mencionar aquí que la mayoría de los pacientes con asma responden bien a un tratamiento de fondo, cuyo objetivo fundamental es neutralizar la inflamación de la vía aérea, siendo los mejores antiinflamatorios los corticoides inhalados, a dosis de microgramos, pues exhiben una alta efectividad y una notable seguridad, dado que la dosis que no inhalan (como un 80% del total) y degluten es eliminada en, gran parte, en el hígado, en un primer paso metabólico. Además, tal dosis tiende a descenderse periódicamente (cada 4 meses) en caso de comprobar estabilidad clínica y funcional (en los niños, verdadera ganancia). De esta suerte, el tratamiento óptimo es el que controla al paciente con la dosis mínima de corticoides inhalados, variable en cada sujeto. Si no, sería preciso reevaluar la situación.

 

¿Cuáles son los principales factores de riesgo de sufrir exacerbaciones?

 

El principal factor de riesgo de sufrir crisis asmáticas es tener mal controlado el asma.  Luego, existen una serie de factores de riesgo modificables, incluso en pacientes con pocos síntomas de asma, que siempre deben tenerse en cuenta, entre los que se hallan los siguientes:

 

- Mal manejo de los corticoides inhalados, por no prescribirse, mala adherencia o por incorrecta técnica de inhalación.

 

- Exposiciones nefandas: al tabaco, contaminantes atmosféricos, a alérgenos a los que está sensibilizado y cuya inhalación le provoca síntomas.

 

- Comorbilidades: obesidad, rinosinusitis crónica, reflujo gastroesofágico, alergia alimentaria, ansiedad y depresión.

 

- Infecciones agudas de las vías aéreas superiores, frecuentemente de origen vírico, complicadas con sinusitis maxilar y bronquitis aguda.

 

- Función pulmonar precaria: bajo FEV1, especialmente si es inferior al 60% del valor teórico.

 

- Antecedentes de intubación o asistencia a Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) por crisis severas.

 

- Sufrir una o más exacerbaciones en los últimos 12 meses.

 

Actividad física y asma

 

Después de explicar estos conceptos básicos sobre el asma, estamos en disposición analizar los efectos beneficiosos de la práctica de actividad física aeróbica en el asma.

 

Lo que en las siguientes líneas voy a resumir son una serie de estudios epidemiológicos, la mayoría experimentales, que han revelado que un programa de entrenamiento físico aeróbico seguido por pacientes con asma moderado o severo consigue mejorar su forma física (fitness cardiorrespiratorio), su calidad de vida, reducir la sintomatología, así como el estrés y la ansiedad.

 

Efecto protector del ejercicio físico en el asma: Subir escaleras (escalinata de acceso a la portada del Sarmental de la Catedral de Burgos) es una buena forma de efectuar ejercicio físico aeróbico.

 

Efecto protector de la actividad física en el asma: algo tan sencillo o costoso como subir escaleras es un buen ejercicio aeróbico, que ayuda a controlar mejor el asma, además de contribuir a mejorar nuestra forma física y a reducir la tasa de muerte por todas las causas, entre otros muchos efectos saludables.

 

En agosto del 2010 se publicó en la revista oficial del Colegio Americano de Neumólogos (Chestun estudio experimental brasileño que reveló cómo un programa de entrenamiento aeróbico, durante 3 meses, reducía la clínica, aumentaba los días libres de ansiedad y depresión, así como la calidad de vida de los 50 pacientes que, por procedimientos de aleatorización, se beneficiaron de esta intervención (más ejercicios respiratorios y educación sobre asma), con respecto a los 51 que sólo recibieron un programa educativo más ejercicios respiratorios. (11)

 


Más tarde, en febrero del 2011, se publicó en una revista especializada (Medicine & Science in Sports & Exercise), otro estudio experimental efectuado por el mismo grupo de investigadores, Felipe Mendes y colegas, que, basándose en el efecto antiinflamatorio del ejercicio físico aeróbico en enfermedades crónicas, pretendió comprobar si también un programa controlado de entrenamiento aeróbico era capaz de exhibir un efecto antiinflamatorio en pacientes con asma moderado y severo, mediante la reducción del recuento de eosinófilos en el esputo (objetivo principal) y la disminución del óxido nítrico exhalado (FeNO), como medida indirecta de inflamación por eosinófilos (objetivo secundario). Para ello, distribuyeron por aleatorización a los 68 sujetos de la muestra en dos grupos: uno, el control, que siguió un programa educativo sobre asma y ejercicios respiratorios; el otro, se benefició, además, de un programa de entrenamiento aeróbico. Tras realizar controles semanales, durante tres meses, pudo comprobarse que los pacientes que efectuaron el citado ejercicio físico aeróbico experimentaron una reducción significativa de sus niveles de eosinófilos en esputo y del FeNO (r: 0,7 y 0, 9, respectivamente), sobre todo, en los que partieron con mayores niveles inflamatorios versus los del grupo control. (12)


Otros hallazgos de este ensayo fueron la observación de un mejor estado de forma física (mejor consumo máximo de oxígeno: V˙O2max), mayor número de días libres de síntomas y menores exacerbaciones por parte de los pacientes que cayeron en el grupo de intervención, o sea, los que siguieron el programa de entrenamiento aeróbico.


Si bien estos boyantes resultados se obtuvieron en pacientes adultos, también en niños se ha comprobado, mediante estudios experimentales, que un programa de entrenamiento aeróbico mejoraba su estado de forma física (mayor V˙O2max), aumentaba su calidad de vida y lograba reducir las dosis diarias de corticoides inhalados. (13)


Posteriormente, en agosto del 2015, Carvalho y Mendes vuelven a la carga, para publicar, en la revista de la Sociedad Británica de Neumología (Thorax), otro estudio experimental en el que establecieron como objetivo principal ver si un programa de entrenamiento aeróbico era capaz de reducir la hiperreactividad bronquial y los marcadores inflamatorios de un grupo de pacientes afectos de asma moderada y severa. (14)


Para ello, distribuyeron por aleatorización a los 58 participantes (de 20 a 59 años) en dos grupos: uno, el control, que se benefició de un programa de educación para la salud en asma más un programa de yoga con ejercicios respiratorios, dos sesiones semanales de 30 minutos; el otro, el de la intervención, cuyos integrantes efectuaron, además, un programa de entrenamiento aeróbico, consistente en dos sesiones semanales durante tres meses, de ejercicio en tapiz rodante, durante 35 minutos (5 minutos de calentamiento, 25 minutos de tapiz y 5 de distensión/relajación).


Obviamente, todos los participantes siguieron recibiendo su tratamiento médico del asma (corticoides inhalados con o sin broncodilatadores de acción prolongada).


Pues bien, a la conclusión del estudio observaron que los que practicaron el citado ejercicio aeróbico se beneficiaron de una reducción de su hiperreactividad bronquial, medida con la técnica de provocación con histamina indicada por la Sociedad Americana de Neumología ( ATS)15, así como de una disminución de ciertos biomarcadores inflamatorios (interleucina 6, IL-6, proteína quimiotáctica de monocitos, MCP-1), además de sufrir menos exacerbaciones y aumentar su calidad de vida (AQLQ), con respecto a los del grupo control.


También apreciaron una significativa reducción del recuento de eosinófilos en el esputo y del FeNO en los pacientes que tenían mayor grado de inflamación, como ya comprobaron en estudios previos. (12)


Ejercicio físico en obesos con asma


Estos resultados son concordantes con los obtenidos en otro estudio experimental, de autoría australiana, que reveló cómo un programa de entrenamiento aeróbico más dieta conseguía reducir células inflamatorias del esputo, véase eosinófilos y neutrófilos, así como la interleucina 6 de una muestra de pacientes obesos afectos de asma. (16) 


Posteriormente, en el 2018, se publicó en la revista oficial de la Sociedad Europea de Neumología (European Respiratory Journal), un estudio epidemiológico experimental que reveló cómo un programa de ejercicio más dieta para perder peso, seguido por una muestra de obesos, durante tres meses, logró mejorar la actividad física durante el tiempo libre (controlada con acelerómetro), reducir la sintomatología asmática y los síntomas depresivos, así como mejorar el rendimiento del sueño, con respecto al grupo placebo, que sólo recibió el tratamiento dietético. (17)


Todo ello indica que la práctica de ejercicio físico puede exhibir auténticos efectos antiinflamatorios en el asma, tanto de obesos como de personas con peso normal, y que, por ello, es una excelente estrategia complementaria al tratamiento médico de esta enfermedad respiratoria crónica.


Pero ¿la actividad física podría ejercer un efecto preventivo de asma?


Aunque no hay suficiente información científica para posicionarse claramente, buscaremos pistas que puedan ayudarnos en tal tesitura, analizando la información aportada por los estudios de mayor rigor.


Empezaremos con los resultados obtenidos en una revisión sistemática y metaanálisis de estudios observacionales, de autoría holandesa, publicada, en diciembre del 2012, en una revista de calidad contrastada (PLOS/one). (18)


Marianne Eijkemans y colegas, responsables del trabajo, seleccionaron 5 estudios prospectivos, que incluyeron a 85.117 participantes (niños, adolescentes y adultos), que no padecían asma al principio del estudio. Tras el correspondiente seguimiento (de 9 a 10 años), apreciaron una asociación entre un mayor nivel de actividad física (quintil, tercil más altos, o actividad vigorosa) y un menor riesgo de asma, inicialmente no significativo (=R:0.88 (IC 95%: 0.77–1.01), pero al excluir el estudio de menor calidad metodológica, la asociación se tornó significativa: un 13% de reducción del riesgo de asma (0.87 (95% CI: 0.77–0.99), con respecto a los de menor nivel de ejercicio físico (quintil y tercil más bajos, sedentarios o bajo nivel de actividad física, según el estudio). Bien cierto es que la significación fue real, aunque tenue.


Posteriormente, en abril del 2016, se publicaron (BMC Pediatricslos resultados de un metaanálisis de tres estudios observacionales longitudinales (muestra total: 550), de autoría danesa, que reveló cómo un bajo nivel de actividad física se asoció con un mayor riesgo de asma en niños y adolescentes, años más tarde: un 35% superior (OR: 1.35, IC: 1.13 a 1.62). (19)


No obstante, se apreció un relevante grado de heterogeneidad entre los estudios citados que redujo la fortaleza de la significación alcanzada.


Así, el menor grado de ejercicio físico asociado a este mayor riesgo de asma varió de un estudio a otro: mayor tiempo dedicado a ver la televisión, menor participación en actividades deportivas, menos tiempo empleado a jugar en deportes de equipo, versus menos televisión, más actividad física-deportiva y más deporte de equipo, respectivamente.


Años más tarde, en mayo del 2018, se publicó (J Epidemiol Community Health) una investigación novedosa, un análisis longitudinal bidireccional, que en absoluto reveló una asociación entre la actividad física y el asma, en un sentido o en otro. (20)


Hubo que esperar hasta enero del 2020 para ver publicado otro estudio prospectivo (Pediatric Pulmonology), también llevado a efecto por Marianne Eijkemans y colegas, en el que controlaron a 1838 niños recién nacidos (KOALA Birth Cohort Study) durante 10 años, a fin de observar una posible asociación entre el nivel de actividad física y la incidencia de asma. (21)


Tras evaluar, al inicio del estudio, el nivel de ejercicio físico a los 4 o 5 años de edad, referido en cuestionarios (información subjetiva) y en unos pocos (301) con medidas objetivas (acelerómetro) y, posteriormente (entre los 6 y 10 años), los nuevos casos de asma (objetivo o resultado principal del estudio), mediante cuestionarios específicos (ISAAC), así como la función pulmonar con espirometrías en un subgrupo (485 participantes), comprobaron que el grado de actividad física referida por el total de la muestra  no se asoció ni con el desarrollo de asma ni con la función pulmonar.


Sin embargo, cuando sólo se analizó al grupo de participantes que fueron objeto de una medición objetiva del nivel de ejercicio físico (acelerometría), apreciaron que los niños que efectuaron menos actividad física, inferior a una hora diaria, tenían una función pulmonar significativamente menor, con un cociente FEV1/FVC más bajo (puntaje z β, −0.65; intervalo de confianza del 95%, −1.06 a −0.24).


“Este estudio es el primero que ha revelado una asociación entre el sedentarismo y una menor función respiratoria (inferior cociente FEV 1/FVC), años más tarde, en la infancia, comportándose como un posible factor causal de asma. Sin embargo, se requieren más estudios que reproduzcan estos resultados, dado el escaso número de niños (62) a los que se midió objetivamente tanto el nivel de actividad física (acelerometría) como la función respiratoria (espirometría)”, concluyen los autores.


Apuntes finales


A la luz de los conocimientos científicos actuales, si los pacientes afectos de asma practicaran regularmente actividad física, se beneficiarían con reducciones significativas de la sintomatología, riesgo de exacerbaciones, mortalidad total y específica, así como de un aumento de la calidad de vida. Sin embargo, su capacidad para reducir el riesgo de desarrollar asma (prevención primaria), parece asunto más controvertido, aunque ciertas líneas de investigación nos hacen ser optimistas, pues, cuando menos, el sedentarismo tiende a incrementar el riesgo de adquirir esta enfermedad respiratoria crónica.


Según mi propia experiencia como neumólogo con especial dedicación al manejo diagnóstico y terapéutico de pacientes con asma, entre  las estrategias terapéuticas más efectivas y seguras destacan la educación en estilos de vida saludables, reduciendo factores de riesgo y de exacerbaciones, así como el establecimiento de un buen tratamiento farmacológico de esta enfermedad, a fin de conseguir un buen control de la misma, normalizando la función, reduciendo la clínica, previniendo exacerbaciones y aumentando la calidad de vida. Logros que permitirían efectuar altos niveles de actividad física, que, a su vez, contribuirían a un mejor control de esta enfermedad crónica. De esta forma, la mayoría de nuestros pacientes en absoluto verían reducida su esperanza de vida en buena salud.


En fin, considero crucial que el ser humano efectúe ejercicio físico regular, desde su más tierna infancia, porque es una de las estrategias que más puede contribuir a incrementar la salud en su triple dimensión: física, mental y social. De esta suerte, también podríamos alcanzar altas cotas de felicidad.

                                                    Dr. Félix Martín Santos


FUENTES BIBLIOGRÁFICAS


1. GEMA 4,3. Guía Española de Manejo del Asma.


2.  Cockcroft DW, Murdock KY, Berscheid BA, Gore BP. Sensitivity and specificity of histamine PC20 determination in a random selection of young college students. J Allergy Clin Immunol. 1992; 89: 23-30.


3. GBD 2015 Chronic Respiratory Disease Collaborators. Global, regional, and national deaths, prevalence, disability-adjusted life years, and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary disease and asthma, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Respir Med. 2017; 5(9): 691-706


4. Grupo Español del Estudio Europeo en Asma. Estudio europeo del asma Prevalencia de hiperreactividad bronquial y asma en jóvenes en 5 regiones de España. Med Clin (Barc). 1996; 106: 761-7.


5. Urrutia I, Aguirre U, Sunyer J, Plana E, Muniozguren M, Martínez J, et al. Cambios en la prevalencia del asma en la población española del Estudio de Salud Respiratoria de la Comunidad Europea (ECRHS-II). Arch Bronconeumol. 2007; 43: 425-30.


6. Carvajal-Urueña I, García-Marcos L, Busquets-Monge R, Morales Suárez-Varela M, García de Andoin N, Batlles-Garrido J, et al. Variaciones geográficas en la prevalencia de síntomas de asma en los niños y adolescentes españoles.International Study oz Asthma and Allergies in Chilhood (ISAAC) fase III España. Arch Bronconeumol. 2005; 41: 659-66.


7. García-Marcos L, Blanco A, García G, Guillén-Grima F, González C, Carvajal I, et al. Stabilization of asthma prevalence among adolescents and increase among schoolchildren (ISAAC phases I and III) in Spain. Allergy. 2004; 59: 1301-7. 8. Pereira A, Sánchez JL, Maldonado JA.


8. Parental smoking habits and prevalence trends of childhood asthma: four surveys during 1998-2013. Sotirios Fouzas, Panagiotis Lambropoulus, Styliani Malliori, Olga Lagiou, Kostas Priftis, Michael Anthracopoulos. European Respiratory Journal 2017 50: PA 1858.


9. Incidence and risk factors for asthma from childhood to Young adulthood. Linnea Hedman, Helena Backman, Caroline Stridsman, Martin Andersson, Eva Rönmark. European Respiratory Journal 2018 52: PA 1147.


10. Global Initiative for Asthma (GINA 2019).


11. Effects of Aerobic Training on Psychosocial Morbidity and Symptoms in Patients With Asthma. A Randomized Clinical Trial. Felipe A.R. Mendes, MSc, Raquel C. Gonçalves, MSc, Maria P.T. Nunes, MD, Beatriz M. Saraiva-Romanholo, PhD, Alberto Cukier, MD, Rafael Stelmach, MD, Wilson Jacob-Filho, MD, Milton A. Martins, MD, Celso R.F. Carvalho. Chest. August 2010Volume 138, Issue 2, Pages 331–337


12. Effects of Aerobic Training on Airway Inflammation in Asthmatic Patients. FELIPE MENDES;FRANCINE ALMEIDA;ALBERTO CUKIER;RAFAEL STELMACH;WILSON JACOB-FILHO;MILTON MARTINS;CELSO CARVALHO. Medicine & Science in Sports & Exercise. 43(2):197-203, FEB 2011.


13. Exercise Training on Disease Control and Quality of Life in Asthmatic Children ADRIANA FANELLI;ANNA CABRAL;JOSE NEDER;MILTON MARTINS;CELSO CARVALHO. Medicine & Science in Sports & Exercise. 39(9):1474-1480, SEP 2007.


14. Aerobic training decreases bronchial hyperresponsiveness and systemic inflammation in patients with moderate or severe asthma: a randomised controlled trial Free. Andrezza França-Pinto, Felipe A R Mendes, Regina Maria de Carvalho-Pinto, Rosana Câmara Agondi, Alberto Cukier, Rafael Stelmach, Beatriz M Saraiva-Romanholo, Jorge Kalil, Milton A Martins, Pedro Giavina-Bianchi, Celso R F Carvalho. Thorax. Volume 70 issue 8. Medicine & Science in Sports & Exercise. 43(2):197-203, FEB 2011.


15. Crapo RO, Casaburi R, Coates AL, et al. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing-1999. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:309–29.


16. Scott HA, Gibson PG, Garg ML, et al. Dietary restriction and exercise improve airway inflammation and clinical outcomes in overweight and obese asthma: a randomized trial. Clin Exp Allergy 2013;43:36–49.


17. Exercise improves physical activity and comorbidites in obese adults with asthma. Patricia D Freitas, Aine G Silva, Palmira G. Ferreira… Celso R F Carvalho. European Respiratory Journal 2018 52: OA 1619.


18. Physical Activity and Asthma: A Systematic Review and Meta-Analysis Marianne Eijkemans,  Monique Mommers,  Jos M. Th. Draaisma,  Carel Thijs,  and Martin H. Prins. PLoS One. 2012; 7(12): e50775. Published online 2012 Dec 20. doi: 10.1371/journal.pone.0050775


19. Childhood asthma and physical activity: a systematic review with meta-analysis and Graphic Appraisal Tool for Epidemiology assessment. Lene Lochte, Kim G. Nielsen, Poul Erik Petersen, and Thomas A. E. Platts-Mills. BMC Pediatr. 2016; 16: 50. Published online 2016 Apr 18. doi: 10.1186/s12887-016-0571-4.


20. J Epidemiol Community Health. 2018 Sep;72(9):770-775. doi: 10.1136/jech-2017-210287. Epub 2018 May 5. Physical activity and asthma: cause or consequence? A bidirectional longitudinal analysis. Cassim R1,2, Milanzi E1, Koplin JJ1,2, Dharmage SC1,2, Russell MA1,2.


21. Marianne Eijkemans,  Monique Mommers, Teun Remmers, Jos M. Th. Draaisma, MD, Martin H. Prins,  and Carel Thijs. Pediatr Pulmonol. 2020 Jan; 55(1): 76–82. Physical activity and asthma development in childhood: Prospective birth cohort study. Published online 2019 Sep 30. doi: 10.1002/ppul.24531