Vacunas antitumorales: Virus del papiloma Humano

En la cuarta edición del Código Europeo contra el Cáncer (octubre 2014) se indicó  que hasta una quinta parte de los cánceres son producidos por agentes infecciosos, por lo que la inmunización frente a tales patógenos fue considerada una excelente medida de prevención primaria de los tumores malignos provocados por ellos.    

Efectivamente, actualmente sabemos que algunos microorganismos están inequívocamente asociados con el desarrollo de ciertos tumores malignos: virus del papiloma humano (VPH), que es responsable de los cánceres de cuello uterino, de cánceres anales y de una pequeña parte de los cánceres orales; virus de la hepatitis B (HBV) y virus de la hepatitis C (HCV), que pueden causar cáncer de hígado; y Helicobacter pylori, bacteria que puede causar cáncer de estómago. Además, el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) que, aunque no causa cánceres directamente, deja tan debilitado al sistema inmune como para incrementar el riesgo de ciertos tumores malignos (linfomas, sarcoma de Kaposi, entre otros.). Pues bien, las vacunas representan la mejor estrategia para prevenir algunas de estas infecciones. Desde hace un cuarto de siglo se dispone de vacunas altamente efectivas para prevenir las infecciones causadas por el virus de la hepatitis B y, por ende, de muchos cánceres de hígado. Desde hace una década poseemos una vacuna muy eficaz para prevenir las infecciones por los serotipos más carcinogénicos del virus del papiloma humano.


En este artículo nos centraremos en el VPH y en la vacuna contra el mismo, para en otro artículo tratar lo más relevante de la vacuna del virus de la hepatitis B.


VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO


Los VPH pertenecen al grupo de los Papiloviridae, que son virus ADN, cubiertos por una envuelta proteica donde se encuentran las moléculas L1 y L2.


Hay cerca de 100 tipos de VPH, que exhíben una afinidad diferente por los tejidos del huésped: unos genotipos causan lesiones cutáneas, y otros tienen afinidad por las mucosas, con gran capacidad de invadir y multiplicarse en el tracto genital (unos 45 genotipos).


Dentro del grupo de VPH mucosales hay algunos capaces de producir transformaciones malignas (oncogénicos), como las neoplasias o tumores anogenitales. Otros, sin riesgo tumoral, son capaces de causar los denominados condilomas acuminados y verrugas genitales.


Mejor será que esquematicemos un poco esta información con respecto a los serotipos tumorales malignos y benignos, como sigue:


  • Causantes de cáncer de cuello uterino: Hay 15 genotipos tumorales demostrados, siendo los tipos 16 y 18 los causantes del 70% de todos los cánceres de cérvix. Si a éstos añadimos los tipos 45, 31, 33 y 52 tendríamos a los responsables del 85% del total de cánceres cervicales.


  • Los genotipos mucosales 6 y 11 causan hasta el 90% de las verrugas genitales en ambos sexos.


Por otra parte, se ha comprobado que los VPH de alto riesgo tumoral son capaces de producir lesiones tumorales extragenitales en ambos sexos, concretamente en la mucosa oral, orofaringe y laringe. Además, los VPH no tumorales (6 y 11, predominantemente) pueden causar la denominada papilomatosis laríngea recurrente tanto en el adulto como en el niño.


Hay que precisar que la mayor parte de las infecciones, transmitidas por relaciones sexuales, no sólo cursan asintomáticamente sino que, además, desaparecen al cabo de unos meses del ser humano infectado. Según datos de la OMS, en torno a un 50% de las personas (una de cada dos) se infectará en algún momento de su vida por este virus. Sin embargo, en las personas en donde se cronifica y persiste la infección (con integración del genoma del virus en el de la célula infectada) se incrementa mucho el riesgo de sufrir una malignización posterior; en algunos casos, al cabo de 10 a 20 años. No obstante, en casos excepcionales se han observado transformaciones malignas rápidas, esto es, las que se desarrollan en pocos años tras la infección inicial, a veces, en tan sólo dos años.


¿QUÉ TIPOS DE CÁNCERES PUEDEN CAUSAR EL VPH?


Como decíamos antes, estos virus pueden causar en mujeres cáncer de cuello uterino, de vulva y de vagina. En hombres pueden causar cáncer de pene. En ambos sexos pueden causar cáncer de cavidad oral y cáncer de ano. Además, en los últimos años se está viendo que una parte de los cánceres de orofaringe y laringe pueden ser causados por estos virus.


CÁNCER DE CÉRVIX E INFECCIÓN POR VPH


Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el cáncer de cuello uterino o de cérvix, es el segundo cáncer más frecuente en mujeres, justo por detrás del cáncer de mama.  Afecta a mujeres en edad media de la vida, pues la mayoría de los casos se diagnostican entre los 35 y los 50 años.


Entre el 80 y el 85% de los casos aparecen en países en vías de desarrollo. Las campañas de prevención secundaria (cribado o screening) han reducido espectacularmente la prevalencia de este cáncer en los países desarrollados, pues antes del desarrollo de estos programas preventivos la frecuencia era similar en todos los países.


En España es el quinto cáncer más frecuente en el género femenino, por detrás de los cánceres de mama, de colon, de estómago, de endometrio y de ovario.


Actualmente sabemos que la infección cervical por el VPH es condición necesaria, pero no suficiente para el desarrollo de este cáncer. Necesaria, porque el VPH aparece en todos los casos de cáncer cervical, como así se ha podido demostrar por pruebas epidemiológicas, anatomopatológicas, microbiológicas y en estudios moleculares; pero no es suficiente, porque sólo una pequeña parte de las mujeres infectadas desarrollan este tipo de cáncer. Se necesita, por lo tanto, la existencia de una serie de factores y marcadores de riesgo, actuando junto a este virus, para que definitivamente se desarrolle un cáncer de cérvix.

                    

FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS AL VPH QUE POTENCIAN SU EFECTO CARCINOGÉNICO


Según la Asociación Española contra el Cáncer (aecc), existen una serie de factores que hacen que las personas infectadas por este virus desarrollen más probablemente un cáncer de cuello uterino, a saber:


  • Anticoncepción hormonal oral: Aumenta significativamente el riesgo, sobre todo, cuando se ha prolongado más de cinco años. Sin embargo, a los cinco años de la suspensión suele cesar el riesgo.


  • Paridad: Cuando se han tenido más de cinco embarazos a término. Se cree que este factor, junto al anterior, abogan a favor de un efecto carcinogénico inherente a una larga e intensa exposición a las hormonas sexuales.


  • Tabaquismo: Se sabe que es un factor de riesgo de múltiples tumores malignos, entre ellos el de cuello uterino. Incluso se han llegado a identificar carcinógenos propios del tabaco en el moco cervical.


  • Edad de la primera relación sexual: La prevalencia más alta de infección por VPH sucede durante los años siguientes al inicio de las relaciones sexuales, de forma que en el intervalo de edad de 15 a 25 años se llegan a infectar del 30 al 40% de estas jóvenes, siempre y cuando tengan distintas parejas sexuales. Después de este ascenso, se observa una reducción muy acentuada, para estabilizarse en edades posteriores: la prevalencia de infección en mujeres de 25 a 40 años oscila de un 3 a un 10%. Esta última cifra se considera que representa una medida indirecta del número de mujeres portadoras crónicas de la infección por este virus y, por consiguiente, del grupo de alto riesgo para la progresión tumoral. Finalmente, en algunas poblaciones se ha apreciado un segundo pico de prevalencia en mujeres postmenopáusicas, atribuible a una infección latente que se reactivaría con el descenso fisiológico de la inmunidad con la edad.


  • Coinfecciones: La cervicitis por Chlamydia trachomatis parece ejercer un efecto sinérgico, probablemente por causar inflamación crónica y promover la liberación de sustancias mutagénicas. La infección cervical por el virus del Herpes genital (Herpes simple tipo 2) también parece potenciar el efecto carcinogénico del VPH.


  • Conducta sexual de la población: El mecanismo de transmisión es directo, pues el virus entra por la piel y por la mucosa genital en el curso de las relaciones sexuales. Los lugares más susceptibles de penetración y multiplicación del VPH son aquellos donde las células constituyentes tienden a multiplicarse (mitosis) y a diferenciarse más intensamente, como acontece en la zona de transición escamocolumnar del cérvix -las células de la mucosa pasan inmediatamente de planas a cilíndricas- y la línea pectínea anal (marca el final de la mucosa anal y el inicio de la piel adyacente), lo que favorece displasias y tumores en estos sitios. Se ha comprobado que el preservativo es un factor protector para el contagio y la aparición de lesiones precursoras, pero no absolutamente. También parece que la circuncisión puede ejercer cierto efecto protector.


  • Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH): Se ha observado que las mujeres infectadas por el VIH tienen un riesgo superior de infectarse por el VPH: entre 1,7 y un 2,8 superior; con una mayor capacidad de persistir indefinidamente: 1,9 veces mayor. Tanto es así que, desde 1994, se considera criterio de SIDA constituido el cáncer invasivo de cuello uterino en mujeres seropositivas.


  •  Otros factores propuestos: Déficits nutricionales, defectos de antioxidantes y sistema inmunitario debilitado.


PREVENCIÓN PRIMARIA DEL CÁNCER UTERINO


Se ha visto que el empleo del preservativo durante las relaciones sexuales reduce el riesgo de infección por VPH, aunque sólo parece evitarlo en un 60 a 70% de los casos, usualmente porque no cubre todas las áreas genitales que contactan en el curso de las citadas relaciones.


La circuncisión disminuye la frecuencia de infección en el varón y, por consiguiente, puede reducir el riesgo de contagio en la mujer.


La vacunación frente a la infección por papilomavirus, al impedir la infección crónica por estos virus y el consiguiente desarrollo de lesiones pretumorales, se considera actualmente una excelente medida preventiva frente a los tumores anogenitales y, muy específicamente, contra el cáncer cervical.


VACUNA CONTRA EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO


Actualmente tenemos vacunas seguras, eficaces (ensayos clínicos, ideales) y efectivas (lo que acontece realmente, tras la comercialización), capaces de evitar la infección persistente y las lesiones pretumorales relacionadas con los VPH de alto riesgo más frecuentes (los tipos 16 y 18).


Es preciso aclarar que las actuales vacunas tienen una función netamente preventiva, por lo tanto, no protegerán frente a los tipos virales presentes en una mujer ya infectada. Es obvio que inmunizar a la población no expuesta es el objetivo deseable, pues permitirá alcanzar la mayor efectividad. Por ello, se aconseja vacunar a las jóvenes antes de sus primeras relaciones sexuales.


TIPOS DE VACUNAS Y COMPOSICIÓN DE LAS MISMAS


Actualmente disponemos de vacunas inactivadas, es decir, las que no contienen el virus muerto ni atenuado, sino la proteína estructural L1 (VLPs), capaz de producir una respuesta inmune en el huésped, pero sin necesidad, por tanto, de introducir el virus íntegro. Además, su seguridad se incrementa al desarrollarlas con técnicas de recombinación genética. Vamos a analizar brevemente las  vacunas existentes:


  • Cervarix®, GlaxoSmithKline (ficha técnica actualizada en abril de 2015): Posee los VLPs de los tipos de alto riesgo, 16 y 18. Se obtienen por recombinación genética (expresándose en baculovirus). Incrementa su acción inmunógena mediante la adición de un adyuvante (AS04), que contiene hidróxido de aluminio (y monofosforil lipídico).


  • Gardasil®, Sanofi Pasteur MSD (ficha técnica actualizada en marzo de 2015): Contiene tanto los genotipos de alto riesgo tumoral (16 y 18) como los de bajo riesgo (6 y 11). También se obtienen por recombinación genética (se expresa en células de la levadura de la cerveza: Saccharomyces cerevisiae). Su adyuvante es también un compuesto alumínico.


  • El 10 de diciembre de 2014 ha sido aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) de Estados Unidos una nueva vacuna, Gardasil 9, a la que se han añadido cinco tipos de VPH (31, 33, 45, 52 y 58) a los cuatro ya funcionantes. De esta suerte, su capacidad preventiva se amplía hasta cubrir estos 9 virus, responsables de más del 90% de los cánceres cervicales y de más del 80% de los cánceres vulvares y vaginales.  


En septiembre de 2015 la Comisión Europea aprobó el Gardasil 9 para su empleo en Europa, primero su forma trivalente (tres dosis); después, en abril de 2016, se autorizó su administración en dos dosis a niños y niñas de entre 9 y 14 años. Sin embargo, en España aún no ha empezado a comercializarse.


EFECTIVIDAD


Como mencionamos antes, estas vacunas sólo protegen frente a los VPH que no han infectado previamente a la mujer susceptible de vacunación, en consecuencia, la mayor efectividad comunitaria se conseguirá cuando la totalidad de las jóvenes que van a ser vacunadas aún no se han infectado por estos virus. Se considera fundamental ampliar la vacunación a todas las adolescentes y mujeres adultas, por lo menos, hasta los 26 años.


Hasta que se comercialice la vacuna Gardasil 9, las dos existentes actualmente pueden llegar a prevenir como mucho el 70-80% de los cánceres cervicales, pues hay otros serotipos no cubiertos por estas dos vacunas.


Hemos de entender que para ver realmente la capacidad preventiva de estos cánceres genitales por estas vacunas se requiere un tiempo relevante, dado el gran periodo de inducción tumoral de los citados virus. No obstante, en países donde la cobertura vacunal ha sido muy amplia (desde el 2006) como Australia, algunos países europeos y Estados Unidos, se están obteniendo resultados prometedores. Por ejemplo, en Australia, se ha documentado un porcentaje de protección frente a lesiones pretumorales de alto grado (CIN 2/3) superior al 50%, que posiblemente se irá ampliando a medida que se incremente el porcentaje de vacunación.


En cuanto a las verrugas genitales, también en Australia, con un programa de vacunación sistemática por la vacuna tetravalente (Gardasil 4) en jóvenes adolescentes de 12 a 13 años, desde el año 2006, con coberturas altas (85% de vacunadas), se apreció una efectividad muy precoz (ya en 2011): una casi eliminación de las verrugas genitales en jóvenes de ambos sexos, heterosexuales, de hasta 30 años.


INDICACIONES


La vacuna Cervarix (VPH-2) está indicada en niñas y mujeres a partir de los 9 años de edad, a fin de prevenir las lesiones genitales producidas por los virus utilizados (16 y 18): cáncer de cuello uterino y lesiones premalignas (vulvares, vaginales y cervicales).


La vacuna tetravalente (Gardasil 4), también está indicada a partir de los 9 años de edad, con el propósito de prevenir los procesos causados por los virus implicados, a saber:


·         Lesiones genitales premalignas (cervicales, vulvares y vaginales) y cáncer cervical, causadas por los serotipos de VPH 16 y 18.


·         Lesiones anales precancerosas producidas por los VPH 16 y VPH 18 así como la prevención de la denominada neoplasia anal intraepitelial (de cualquier grado ) causada por los tipos VPH 6, 11, 16 y 18, en ambos sexos de 9 a 26 años de edad.


·         Los condilomas acuminados o verrugas genitales causados por los tipos 6 y 11, en ambos sexos de 9 a 26 años.


ESQUEMA DE VACUNACIÓN


La vacuna tetravalente Gardasil se administra de la siguiente forma:

·         A personas de 9 a 13 años, siguiendo una pauta de dos o de tres dosis, a saber:

§  Dos dosis: Se administrará a los cero (la primera dosis)  y a los 6 meses.

§  Tres dosis: Se aplicará a los cero, dos y seis meses.


·         A personas de más de 14 años se administrará según la pauta de tres dosis: cero, dos y seis meses.


La vacuna cervarix se administra de la siguiente manera:

§  En niñas de 9 a 14 años inclusive se aplicarán dos dosis: a los cero y a los seis meses.

§  En mujeres de más de 15 años de edad se administrará la pauta de tres dosis: a los cero, dos y seis meses.


VÍAS DE ADMINISTRACIÓN


Las dos se aplicarán por vía intramuscular, en absoluto deben administrarse por vías endovenosa ni intradérmica. No se disponen de datos fiables sobre la administración subcutánea.


SEGURIDAD


El Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría muestra en su Portal de Vacunas un estudio riguroso sobre los posibles efectos secundarios de estas vacunas. Aconsejo su lectura a la gente interesada.


La seguridad de estas vacunas está avalada por los múltiples ensayos clínicos previos a su distribución así como por el seguimiento postcomercialización, que revela, tras haberse administrado más de 100 millones de dosis, que ambas vacunas tienen una buena relación riesgo/beneficio.


Los efectos secundarios más frecuentes son las reacciones locales (sobre todo dolor en la zona del pinchazo), y dolor muscular generalizado, ambos de carácter leve y bien tolerado. Algunos pacientes sufren cefalea y más raramente fiebre.


Se ha observado un incremento de mareos en pacientes adolescentes y jóvenes, atribuibles a reacciones vagales, más frecuentes en este intervalo de edad.


Como cualquier medicamento siempre hay riesgo de generar hipersensibilidad a alguno de los productos de la vacuna que pudiera ocasionar reacciones alérgicas (cutáneas, respiratorias o generales). En tal caso no se darían más dosis, a fin de evitar una reacción grave.


ESTUDIOS POSTCOMERCIALIZACIÓN QUE AVALAN SU SEGURIDAD


Un estudio norteamericano efectuado por los prestigiosos Center for Diseases Control and Prevention (CDC) de Atlanta, con datos recogidos tras comercializar estas vacunas desde el 2006 hasta el 2013, confirman un buen perfil de seguridad.


En su momento hubo alguna controversia con respecto al posible riesgo de enfermedades autoinmunes, como las de tipo neurológico, que prácticamente ha sido disipado con varios estudios epidemiológicos de valía. Así, por ejemplo, un estudio efectuado en 2015 en Dinamarca y Suecia, publicado en JAMA, donde se evaluaron a más de 780.000 niñas y mujeres de 10 a 44 años, inmunizadas con VPH-4 (Gardasil), demostró que no existe ninguna asociación entre esta vacuna y el desarrollo ulterior de esclerosis múltiple u otra enfermedad neurológica desmielinizante (Scheller NM, Svanström H, Pasternak B, Amheim-Dahlström L, Sundström K, Fink K, et alQuadrivalentHPV vaccination and risk of multiple sclerosis and other demyelinating diseases of the Central Nervous System. JAMA. 2015;313:54-61).

   

En Estados Unidos se efectuó un estudio prospectivo, durante 6 meses, sobre una muestra de 189.000 mujeres de 9 a 26 años, vacunadas con la vacuna VPH-4, en el curso del cual no se apreció ningún tipo de asociación con el desarrollo de cualquiera de las 18 enfermedades autoinmunes evaluadas, incluyendo las de tipo reumatoide y neurológico.


A pesar de los buenos datos de efectividad y seguridad observados hasta ahora, en España existen voces discrepantes contra esta vacuna, algunas tan organizadas como las de la Asociación de Afectadas por la Vacuna del Papiloma Humano (AAVP).


¿QUÉ SE ESTÁ HACIENDO EN ESPAÑA?


El Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, en enero de 2015, estableció la vacunación sistemática en todas las Comunidades Autónomas de todas las niñas a la edad de 12 años, dando de plazo para su implantación el mes de diciembre de 2016.


En 2011, nueve sociedades científicas españolas consensuaron la vacunación frente al VPH, como sigue:


  • Vacunación generalizada de todas las niñas preadolescentes o adolescentes entre 9 y 14 años, independientemente de su actividad sexual (calidad de la evidencia A, recomendación fuerte a favor.


  • Recomendación de vacunación para todas las mujeres hasta los 26 años, también independientemente de su actividad sexual (calidad de la evidencia A, recomendación fuerte a favor).


  • Valoración individualizada de vacunación a mujeres de más de 26 años (calidad de la evidencia B, recomendación débil a favor).


  • Recomendación de vacunación a mujeres después del tratamiento de lesiones intraepiteliales de cuello de útero, vagina y vulva o de verrugas genitales (calidad de la evidencia B).


Ya durante el año 2013 el Ministerio de Sanidad, Servicios sociales e Igualdad de España publicó el informe de la Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones, con el título: “Revisión del Programa de Vacunación frente al Virus del Papiloma Humano en España”. Algunas de las conclusiones más relevantes fueron las siguientes:


·         Se ha comprobado una persistencia de la protección postvacunal frente a lesiones preneoplásicas de hasta 9,4 años, apuntando los estudios de la cinética de anticuerpos a una duración más prolongada.


·          Las vacunas disponibles han mostrado una protección frente a infecciones y lesiones preneoplásicas causadas por tipos oncogénicos no incluidos en ellas. Parece que este hecho se debe a la inmunidad cruzada entre unos virus y otros, que hace que la protección alcanzada frente a los incluidos en la vacuna pueda extenderse a parte de los otros.


·         En estudios en grandes poblaciones vacunadas se ha comprobado la génesis de protección comunitaria respecto de infecciones por tipos vacunales. Esto es, cuanta más gente resulte protegida activamente por la vacuna menos riesgo habrá de contagiar al resto.


·          En esos mismos estudios no se ha comprobado el fenómeno del reemplazo de genotipos. Quiere esto decir que por ahora no están ocupando (infectando) otros virus el vacío que está quedando por la efectividad de la vacuna frente a los virus utilizados.


·          Tras decenas de millones de dosis de vacunas administradas en todo el mundo (aproximadamente 3,5 millones en España desde su comercialización) y según los sistemas de vigilancia postcomercialización, se confirma su seguridad y la ausencia de efectos adversos graves causalmente asociados.


·          Las coberturas de vacunación en preadolescentes españolas muestran diferencias apreciables entre las distintas CCAA, precisándose de estrategias adicionales de vacunación (información del público e información del estamento sanitario, rebaja en la edad de administración, sistemas de repesca y simplificación de los esquemas) para que en todas ellas se supere el 80%.


·         Los análisis económicos son claramente favorables al mantenimiento de las vacunas frente a VPH en los calendarios de vacunación de las CCAA españolas, y más aún al precio ofertado en los Acuerdos Marco del Ministerio de Sanidad.


·         En un futuro no muy lejano el coste/beneficio de la vacunación será más positivo por los beneficios que, si bien se intuían en el momento de implementación de los programas de vacunación, se están documentando en la actualidad: la protección cruzada frente a oncotipos no vacunales, la protección comunitaria, la protección frente a cánceres no de cérvix y la posibilidad de reducción del número de dosis de vacuna.


En fin, me gustaría concluir este artículo afirmando un hecho incontrovertible: desde que la humanidad empezó a beneficiarse de coherentes campañas de vacunación se ha conseguido erradicar enfermedades que durante siglos han asolado a la población, como la viruela, así como reducir espectacularmente la incidencia de enfermedades transmisibles de elevada morbilidad y mortalidad como la difteria, tos ferina, tétanos, poliomielitis, sarampión, hepatitis B, meningitis, etc. Tanto es así que en los países desarrollados las enfermedades transmisibles han dejado de ocupar los primeros puestos en las escalas de mortalidad. Bien cierto es que en tal logro también han participado activamente las medidas higiénicas y de saneamiento (depuración del agua potable, de aguas residuales, residuos sólidos…). Pero para que todo este estado de aparente bienestar se mantenga es fundamental no levantar la guardia, esto es, seguir las indicaciones consensuadas de los calendarios de inmunización nacionales e internacionales así como no dejar de investigar ni de aportar nuevas vacunaciones efectivas y seguras frente a temibles enfermedades como, por ejemplo, el SIDA, la Hepatitis C y el Paludismo o Malaria.                                 


Dr. Félix Martín Santos


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